真菌是活性天然產(chǎn)物及藥物的重要來源，其中氨基酸酯類化合物因其結(jié)構(gòu)特殊，活性良好，具有重要應(yīng)用前景。以紫杉醇、達(dá)托霉素、Teixobactin和Asperphenamate為代表的天然產(chǎn)物在結(jié)構(gòu)上有特征性的分子內(nèi)或分子間酯鍵，表明有特殊的酶催化其形成，然而其分子遺傳及酶的作用機(jī)制尚不清楚。尹文兵研究團(tuán)隊(duì)在長(zhǎng)期從事真菌沉默基因簇的激活及活性天然產(chǎn)物合成途徑異源構(gòu)建的研究，在新的真菌天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)以及抗腫瘤潛在分子aurovertin的異源表達(dá)已經(jīng)取得了系列重要進(jìn)展（見Org. Lett. 2016,18 (8):1832; Org. Lett.2017, 19(7):1686; Org. Lett. 2017,19 (17): 4700; Appl. Microbiol. Biotechnol. 2018,102(1):297）。

本課題以短密青霉中抗腫瘤活性分子asperphenamate為目標(biāo)，通過構(gòu)建真菌遺傳操作體系、同位素標(biāo)記喂養(yǎng)以及合成途徑的異源表達(dá)等技術(shù)手段，闡明了其生物合成途徑及關(guān)鍵酶的作用機(jī)制。研究最新發(fā)現(xiàn)：asperphenamate的生物合成是由獨(dú)特的非核糖體多肽合酶（NRPS）系統(tǒng)參與，該系統(tǒng)由2個(gè)NRPS組成，其中，NRPS1（ApmA）是一個(gè)NRPS-like蛋白具有雙模塊含有末端還原結(jié)構(gòu)域（Reductase domain，R），主要負(fù)責(zé)苯甲酰化的苯丙氨醇的形成，R結(jié)構(gòu)域催化4電子的轉(zhuǎn)移以酸的形式還原到醇，該功能是自然界比較罕見的；NRPS2（ApmB）負(fù)責(zé)分子內(nèi)酯鍵的形成并釋放最終產(chǎn)物（見下圖），同時(shí)，該項(xiàng)研究首次發(fā)現(xiàn)了ApmB可以活化線性二肽并利用其為底物，延伸了NRPS的功能。此研究為NRPS新功能開發(fā)以及抗腫瘤活性分子的深入研發(fā)奠定了重要基礎(chǔ)。這一研究成果已在期刊Chemical Science上在線發(fā)表。課題組助理研究員李偉博士和范愛麗博士為文章的共同第一作者，尹文兵研究員為文章通訊作者。

來源‖中國(guó)菌物學(xué)會(huì)